狗狗免疫介导性多发性关节炎，需谨慎查病因，治疗复杂要实时监控
在IMPA中，免疫系统被不恰当地激活，向关节输送白细胞。白细胞将化学物质和酶释放到关节液中，破坏了关节液的保护功能。在兽医确定没有潜在的感染或癌症可能导致关节肿胀后，才会做出IMPA的诊断。由于白细胞对关节的攻击不当，IMPA有时被称为自身免疫性疾病。IMPA可以单独发生，也可以与其他机体系统受影响的更严重的免疫介导性疾病合并发生。IMPA在狗身上比猫更常见，但两种动物都有可能发生。
临床表现
认识IMPA的一个挑战是各种可能的临床表现。最明显的临床表现包括不愿行走、步态改变或跛行、关节多发肿痛。狗的步态通常不自然，或者看起来像“在蛋壳上行走”，在不同的时间，不同的四肢可能会出现跛行。关节突关节炎症引起的脊柱疼痛或并发脑膜炎也可出现。
其他与IMPA相关的临床症状(如发热、嗜睡、食欲不振、呕吐或腹泻)可能对确定该问题对关节的影响不大。这些症状有时是仅在IMPA患者中观察到的。例如，在与不明原因发热相关的研究中，8%至40%的犬被诊断为IMPA，许多犬没有明显的关节疼痛或肿胀。在另一项对患有IMPA的狗的研究中，大多数狗有僵硬或行走困难(80%)，但只有40%的狗检测到关节疼痛。尽管有些品种在研究中被高估，IMPA可以影响任何品种、性别、年龄或体型的狗。
因此，重要的是要考虑IMPA作为一个主要的诊断鉴别，不仅是在明显的关节疾病的情况下，而且在活动能力普遍下降或慢性发热的情况下。
IMPA的典型特征是免疫复合物(III型超敏反应)在滑膜内聚集，引发级联反应，将中性粒细胞吸引到关节内。IMPA的一些侵蚀形式也可能包括T细胞介导的针对关节软骨的反应(IV型超敏反应)。
历史上，犬类IMPA常被分为4种类型:特发性(I型)、继发于非关节感染(II型)、继发于胃肠道疾病(III型)和继发于肿瘤(IV型)。更简单的方法是将IMPA分为原发性和继发性疾病。原发性IMPA描述特发性病例;继发性或反应性IMPA描述了任何一种情况，在这种情况下，免疫复合物的形成可归因于关节外已确定的潜在问题。无论使用何种分类系统，区分IMPA的类型可以帮助临床医生仔细考虑可能的潜在病因并制定适当的诊断计划。
特发性I型IMPA与远处的疾病无关，是犬类报告的大多数特发性非糜烂性IMPA病例的原因。
特发性II型IMPA与感染性或慢性炎性疾病相关，已报道有脓皮病、尿路感染、肺炎、心内膜炎、乳腺炎、真菌感染、胸膜炎和严重牙周病。
特发性III型IMPA与慢性胃肠疾病相关，据报道有炎症性肠病、肠吸收不良、细菌过度生长和溃疡性结肠炎。
特发性IV型IMPA与远处瘤变相关，有报道称其与鳞状细胞癌、乳腺腺癌、平滑肌瘤、心基肿瘤和精原细胞瘤有关。
诊断IMPA
滑膜液分析是诊断IMPA的关键;然而，应进行全面的诊断评估，以排除感染原因并确定相关疾病。诊断应包括全血计数(CBC)、血清化学特征、尿液分析、尿液培养、立克次氏体滴度、胸腹摄片、关节摄片、滑膜液分析和细菌培养。其他需要逐案考虑的诊断包括腹部超声检查、抗核抗体(ANA)检测、肌肉活检、滑膜活检或脑脊液分析。
1. 在手指间滴一滴滑液是评估滑液粘度的一种方法。
临床怀疑多关节炎，即使没有明显的关节积液，也应促使你进行关节穿刺。正常滑液相对清晰和粘性,不凝结在空气。流体的体积来自正常的关节是< 0.1到0.25 ml.正常滑液相对非细胞,蛋白质含量< 2.5 g / dl和有核细胞计数< 3000细胞/μl。以单核细胞为主。
2. 用收集关节液进行细胞学分析。
在侵蚀性或非侵蚀性IMPA病例中，关节液可能变薄、混浊、体积增大。蛋白质浓度通常> 2.5 g / dl和有核细胞数量> 3000细胞/μl,从4000到300000个细胞/μl。非退化中性粒细胞通常占大多数细胞，但滑膜液中12%以上的非退化中性粒细胞仍与IMPA一致。
3来自一只患有IMPA的狗的滑液细胞学检查显示有大量非退化的中性粒细胞。每高功率场增加2个以上的电池(500X，高功率场)。单核细胞占滑膜细胞总数50%以上的IMPA。如果狗狗一直在接受免疫抑制药物治疗，或者患有起起伏伏的疾病，这种情况尤其明显。
从关节穿刺术中收集的滑液量通常很少。如果数量限制分析，确定细胞数量和类型是最重要的。这可以通过在滑膜上滴一滴滑膜液来完成。大于2个细胞/hpf是不正常的，对细胞数量和类型的估计足以帮助诊断。
不同的关节会出现不同数量的滑膜液和炎症，所以要对多个关节取样。最常见的是，建议对腕关节、跗骨和膝关节进行关节穿刺。一项研究通过对两侧对称的跗关节进行关节穿刺，很容易诊断为IMPA。
3.通过滑膜液的好氧和厌氧细菌培养来排除细菌感染。多关节感染是罕见的。
滑膜液中的退化中性粒细胞和细菌是细菌性感染的诊断。然而，来自感染关节的滑液也有非退化中性粒细胞的优势，没有明显的细菌。对细菌培养结果与其他临床、物理和诊断结果的关键评估是必要的，因为只有50%到70%的细菌联合感染将产生阳性细菌培养结果。
血常规生化以及尿常规
在IMPA患者中，CBC的发现包括中性粒细胞增多(24%至69%)、白细胞减少(8%至24%)、轻度非再生性贫血(15%至35%)和轻度血小板减少症(8%至27%)。
IMPA患者的其他发现包括碱性磷酸酶活性升高(10%至60%的患者)、低蛋白血症(7%至27%的患者)和尿蛋白:肌酐比率升高(7%至30%的患者)。CBC的发现，如嗜中性粒细胞左移、严重贫血、严重血小板减少、溶血证据或与肾脏或肝脏疾病相一致的血清化学结果，应引起你对其他感染性或多器官疾病过程的怀疑。
ANA测试
对多器官功能障碍的犬进行ANA试验。大多数患有IMPA的狗有阴性的ANA结果，但是阳性的结果会增加你对SLE的怀疑。为了帮助确认狼疮的诊断，可以进行红斑狼疮细胞的制备，但由于通过参考唇瓣增加了敏感性和可用性，因此首选ANA试验。
X线片
获取关节x线片以排除其他导致跛行和关节病理的原因，并将IMPA定性为侵蚀性或非侵蚀性。典型的影像学表现为关节积液和关节周围软组织肿胀。有时，未发现关节积液。囊内肿胀(积液)的犬的侧位和背侧位的腕部x线片，典型的表现为非腐蚀性的IMPA。存在穿刺、软骨下骨侵蚀、半脱位、脱位或强直。如果你怀疑有侵蚀性疾病，获得强调的内侧、外侧、屈曲的和扩展的腕关节和跗关节的影像学图像，因为它们在检测关节不稳定时是有用的。在疾病早期，侵蚀性和非侵蚀性IMPA的x线照片可能相似，但没有明显的侵蚀。因此，在疾病过程的后期，你可能需要重复x光片来确定疾病的真正形式。
抗原及抗体测试
应使用适当的抗体滴度(初期和恢复期)和抗原检测方法(PCR、免疫组化)来排除病媒传播的感染性多发性关节炎，特别是在疾病流行地区。立克次氏体生物，包括伯氏疏螺旋体、立克次氏体、犬型伊立昔亚氏体、间质吞噬细胞门，以及其他媒介传播的媒介，如利什曼原虫，可导致难以与IMPA区分的多关节炎。由于完全排除某些病媒传播疾病存在困难，因此在开始免疫抑制治疗前评估对抗生素试验的反应可能是有必要的。
肌肉和滑膜活检--脑脊液分析
对疑似多关节炎-多肌炎综合征患者进行肌肉活检。对于这种综合征，肌肉活检样本显示炎性浸润，通常是局灶性的，伴有不同程度的萎缩肌纤维和坏死区域。滑膜活检虽然在急性疾病患者中通常不被提示，但在影像学改变明显之前，对腐蚀性IMPA的诊断是有用的。滑膜活检标本显示滑膜绒毛肥大，单核细胞广泛浸润滑膜。疑似多关节炎-脑膜炎综合征的病例应进行脑脊液分析。在这些病例中，典型的脑脊液表现为正常到中度的蛋白水平升高和中性粒细胞或混合性白细胞增多。
糜烂性和非糜烂性IMPA的治疗包括治疗关节炎症和任何确定的、潜在的免疫触发病因。已经提出了许多涉及单药或多药的治疗方案，包括免疫抑制药物、免疫调节药物或较新的疾病修饰剂。由于缺乏对照的前瞻性临床试验，很难确定IMPA的标准治疗方法。
无论选择何种治疗方案，目标都是缓解。如果缓解没有达到，治疗的目标是达到尽可能低的关节炎症水平，尽量减少关节损伤，提高身体功能和生活质量，同时尽量减少药物毒性。定期监测病人以确保达到这些目标，如果没有达到，则确定是否需要另一种治疗方案。
费糜烂性IMPA
通过IV型IMPA、药物诱导的IMPA和疫苗相关的IMPA来治疗特发性II型IMPA依赖于识别和治疗潜在的病因。未能识别触发因素将导致持续性或复发性关节炎症。一旦解决了原因，大多数情况就会自行解决。有些可能需要额外处理。
其他形式的IMPA，包括特发性I型IMPA、SLE多发性关节炎、多发性关节炎-脑膜炎综合征、多发性关节炎-肌炎综合征和明爱的多发性关节炎，需要使用免疫抑制、免疫调节和疾病修饰药物进行治疗。
免疫抑制剂。皮质激素通常是首选的初始治疗方法，因为它的治疗成本低，而且见效快。约80%的特发性I型IMPA犬对免疫抑制剂量的强的松有反应，但这些犬中有一半需要长期或联合药物治疗来维持缓解。强的松最初以2至4 mg/kg/天的免疫抑制剂量给药，直至缓解(见下文监测部分)。一旦达到缓解，泼尼松就会在一段时间内逐渐减少，通常是两到四个月。
如果临床症状在减少剂量或停药后复发，应在初始剂量时重新使用强的松或在治疗中加入另一种药物。如果患者需要长期接受强的松治疗以控制临床症状，应使用最低有效剂量，最好每隔一天服用一次。与长期使用皮质类固醇相关的副作用包括医源性肾上腺皮质增生、糖尿病、尿路感染、脓皮病以及肌腱和韧带中的胶原蛋白的破坏。
如果泼尼松单药治疗无效，不耐受，或不可取，可附加使用细胞毒性药物与泼尼松。硫唑嘌呤和环磷酰胺是最常用的强的松，并已被证明诱导缓解的IMPA患者。一种药比另一种好是未知的。Azathioprine的初始剂量为每日2.2 mg/kg，持续2 - 4周，与强的松同时使用，每隔一天服用0.5 - 1mg /kg的抗炎剂量。诱导后，硫唑嘌呤减少到每隔一天一次，与强的松交替使用。环磷酰胺开始剂量为1.5毫克/公斤(狗> 30公斤),2毫克/公斤(狗15到30公斤),或2.5毫克/公斤(狗< 15公斤)第一每周连续四天的同时并给予强的松在抗炎剂量每日一次。两种治疗方案均持续2 - 4个月，之后，如果患者病情缓解，硫唑嘌呤或环磷酰胺将逐渐停用。
氮唑嘌呤的副作用包括骨髓抑制和肝中毒。环磷酰胺的副作用包括骨髓抑制和出血性膀胱炎。由于潜在的出血性膀胱炎，环磷酰胺的使用时间不应超过4个月，而硫唑嘌呤可能具有长期使用耐受性更好的优势。如果患者不能从环磷酰胺中断奶，可以用氯霉素代替副作用少的维持治疗。氯霉素还没有被证明是有效的诱导IMPA缓解。
如果病人在停止使用细胞毒性药物后仍处于缓解状态，则可以逐渐停用强的松。如果通过添加环磷酰胺或硫唑嘌呤不能达到缓解，或者一旦药物被移除后不能维持，可以添加左旋咪唑、来氟米特或环孢素来代替细胞毒性药物。
免疫调节药物。左旋咪唑是一种具有免疫调节作用的驱虫剂，已被证明对SLE多发性关节炎和复发的IMPA有效。在一项研究中，患有SLE和多发性关节炎的德国牧羊犬中，左旋咪唑使76%的狗得到缓解。它的剂量范围，但最常见的是每隔一天2.2毫克/公斤或0.5至2毫克/公斤，每周三次。为了治疗SLE，左旋咪唑的剂量为2 ~ 5 mg/kg(最高150 mg/dog)，每隔一天，同时给予1 ~ 2 mg/kg/day的强的松初始剂量。副作用可能包括嗜睡、呕吐、腹泻、躁动、溶血性贫血和皮肤药疹;这些症状在高剂量时最常见。
疾病修饰剂。来氟米特最近被评估用于治疗犬IMPA。该药物被用作单一疗法的狗没有接受以前的药物治疗多关节炎和那些复发而接受强的松。93%的狗在接受治疗后出现了完全或部分反应，而在那些出现反应的狗中，63%的狗不得不继续接受药物治疗，以保持缓解状态。在本研究中，来氟米特的剂量为3至4 mg/kg，似乎是安全的，耐受性良好。有些作者建议调整剂量20μg/毫升。它与糖皮质激素联合使用还未被研究。副作用包括轻度贫血、食欲减退和嗜睡。
环孢霉素已广泛应用于多种免疫介导性疾病的治疗，并可能在治疗IMPA中发挥作用。当单独治疗IMPA，它是无效的。进一步的研究可能会发现它作为辅助治疗是有效的。副作用包括牙龈增生、肠胃不适或传染病复发。
侵蚀性IMPA
许多药物用于治疗腐蚀性IMPA已从人类患者的数据中推断出来，并提出了各种不同的治疗方案和药物。在兽医医学中，几乎没有证据表明一种方案优于另一种方案，也没有任何治疗被证明在阻止犬的腐蚀性IMPA进展方面始终有效。为了获得最佳疗效，治疗需要在疾病早期即明显的关节损伤之前开始。用于治疗腐蚀性IMPA的药物包括免疫抑制、疾病修饰或姑息性药物。
免疫抑制剂。用于治疗犬腐蚀性IMPA的免疫抑制剂包括强的松、硫唑嘌呤、环磷酰胺和氯霉素。使用皮质激素作为单一疗法对患有腐蚀性IMPA的狗有有限的效果，不推荐使用，因为它可能会促进软骨损伤。强的松与硫唑嘌呤、环磷酰胺或氯霉素联合使用，在减缓疾病进展方面有不同的益处。这些药物的治疗方案与上述的非腐蚀性IMPA治疗方案相似，不同之处是强的松以较高的免疫抑制剂量连续几周使用，以便其他药物有时间达到疗效。一般需要长期治疗，并且必须注意监测不良反应。
疾病修饰剂。金盐、羟基氯喹、青霉胺、甲氨喋呤和来氟米特是疾病改良剂，已用于兽医治疗腐蚀性IMPA。据报道，金盐、羟基氯喹和青霉胺在治疗糜烂性IMHA方面有一定的疗效，但疗效不一。客观评价这些药物的数据有限，但金盐的使用最为频繁。
金盐包括注射剂型和口服剂型。它们与强的松的抗炎剂量联合使用最为成功。方案各不相同，但肌肉注射一次，每次1 mg/kg，持续6周。根据病人的需要，每两到三个月重复一次六周的周期。奥拉诺芬口服剂量为0.05~0.2 mg/kg，每日两次。金盐的副作用包括血恶液、腹泻、粘膜溃疡、多形红斑、肝中毒和肾脏疾病，可能会限制某些患者使用金盐。因此，在治疗期间密切监测是至关重要的。
来氟米特和甲氨蝶呤已被证明对治疗猫类风湿性关节炎有效。这两种药物都没有对狗的腐蚀性IMPA进行评估，但一些作者推荐在折射性病例中使用它们。
姑息治疗。侵蚀性IMPA常在严重的关节疾病发生后才被诊断出来，因此姑息疗法应被用来改善功能和控制疼痛。姑息治疗包括使用非甾体抗炎药和其他止痛药，如阿片类药物或曲马多。此外，物理治疗、手术稳定关节、补充氨基葡萄糖-软骨素和Omega-3脂肪酸可能是有益的。
监控通过临床症状和反复的滑液分析来评估患者对治疗的反应。过早地减少或停用药物可能会加重临床症状，使长期缓解更加困难。即使没有临床症状，滑膜炎症也可能持续存在。理想情况下，关节穿刺术应该在预期的药物剂量减少之前进行，但在首次药物减少之前尤为重要。重复的关节穿刺术应执行以前的发炎的关节以重新评估与滑液分析。在一只健康的狗身上重复的关节穿刺并没有明显改变滑液中细胞的类型和数量。然而，在接受免疫抑制治疗的患者中，应该使用严格的无菌技术。
c反应蛋白可用于监测IMPA缓解情况。c反应蛋白是一种急性期蛋白，在感染、炎症和组织破坏时，患者血清中的c反应蛋白迅速增加。几项研究表明，IMPA患者血清中c反应蛋白的数量与滑膜液中炎症的数量呈线性关系。c反应蛋白值可用于监测IMPA患者缓解的诱导和维持。
患者还需要监测用于治疗IMPA的药物的潜在副作用。这种监测可能包括CBCs、血清化学概况、尿分析和尿细菌培养。监测应在开始用药后一、两周内开始，并在用药后适当的时间间隔内继续进行。如果发现不良反应，应适当减少剂量或停止用药。
